Son pontificat dura trois années, mais il fut fertile en difficultés. Il avait envisagé de rétablir dans leurs fonctions des évêques de Lusitanie (Espagne-Portugal) qui avaient obtenu des certificats de sacrifices pour échapper au martyre. Saint Cyprien de Carthage s'élève contre lui. Dans le même temps, il eut à combattre le schisme de Novatien en Gaule. Enfin, il retrouva l'opposition de saint Cyprien quand saint Étienne décida que les baptêmes conférés par des hérétiques étaient des baptêmes valides. En fait cela montre que l'Église était soucieuse de la primauté de l'évêque de Rome, mais aussi que certains grands évêques craignaient que des hérétiques ou des schismatiques l'utilisent contre eux en la circonvenant.
À Rome, sur la voie Appienne, au cimetière de Calliste, en 257, saint Étienne Ier, pape. Pour que l'union baptismale des chrétiens avec le Christ, qui ne doit se faire qu'une fois, ne soit pas obscurcie, il interdit de réitérer le baptême des hérétiques qui demanderaient la pleine communion de l'Église.

Martyrologe romain