Il fut un des grands patriarches de Constantinople à l'époque où l'Eglise était troublée par l'Union de Florence, par la prise de la ville par les Turcs, et le pessimisme qui s'en suivit. Niphon entreprit de prêcher la foi orthodoxe pour corriger les erreurs introduites par le Concile de Florence. Il se fit le consolateur du peuple chrétien affligé et oppressé sous le joug ottoman. Il incita les fidèles à persévérer dans la pratique évangélique. Il avait été élu patriarche en 1486, à Constantinople même. Mais il connut les difficultés financières avec les Turcs qui confisquaient les biens mobiliers et immobiliers de l'Eglise. Déposé par le sultan Bazajet II en 1488, il fut rappelé sur le siège patriarcal en 1497. Puis de nouveau déposé par le sultan. Il dut s'exiler en Valachie, puis se retira dans la simplicité de la vie monastique du Mont Athos où il fut jugé digne du Royaume des Cieux.