Nos sources nous renseignent peu sur son action. Romain d'origine, il s'opposa au prêtre Hippolyte qui d'ailleurs le calomniait allègrement, comme il le fera pour le successeur, le pape Calixte Ier. Il mourut paisiblement.
On lui attribue la décision d'obliger les fidèles à communier au moins une fois l'an au temps de Pâques.
"Zéphyrin, né à Rome, fut élu pour gouverner l'Église au temps de l'empereur Sévère. Il prescrivit que ceux qui devaient être promus aux Ordres sacrés le seraient en présence de nombreux clercs et laïques, au temps convenable et selon la coutume, voulant qu'on ne choisît pour cet office que des hommes de science et de vie recommandable. Il décréta en outre que tous les prêtres assisteraient l'évêque dans la célébration des Mystères. Il établit que patriarche, primat, métropolitain ne pourraient, sans l'autorité apostolique, condamner un évêque. Son pontificat fut de dix-huit ans et dix-huit jours. En quatre ordinations au mois de décembre, il créa treize prêtres, sept diacres, et treize évêques pour divers lieux. Il fut ... enseveli sur la voie Appienne, près du cimetière de Calliste, le sept des calendes de septembre." (site internet de l'abbaye saint Benoît)